Alice Abernathy (Milla Jovovich) continúa su batalla contra el sistema hostil de la Corporación Umbrella, La Reina Roja (Megan Charpentier), con la ayuda de sus amigos Valentine (Sienna Guillory), Leon Scott Kennedy (Johann Urb), Ada Wong (Li Bingbing) , y su hija Becky (Aryanna), además de continuar con una difícil alianza con el ex jefe de Umbrella, Albert Wesker (Shawn Roberts). A lo largo del camino, se volverá encontrarse con el ex compañeros Chris Redfield (Wentworth Miller), Claire Redfield (Ali Larter) y Kmart (Spencer Locke). Su batalla épica les llevará de vuelta a donde todo comenzó en la mansión oscura construida por fundador de Umbrella, Ozwell E. Spencer y al centro de investigación que se encuentra a gran profundidad conocido como La Colmena, donde la Reina Roja planea la destrucción total de la raza humana
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